ریمجپانت تنها آنتاگونیست گیرنده CGRP در جهان است که از فناوری قرصهای حلشونده خوراکی ثبتشده استفاده میکند و اولین داروی جهان است که میتواند هم برای درمان و هم برای پیشگیری از حملات حاد میگرن استفاده شود.
در ۲۷ فوریه ۲۰۲۰، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بازاریابی قرصهای سولفات پانیکول رمدسیویر را با نام تجاری Nurtec® ODT تأیید کرد.
تا به امروز، مسیرهای اصلی سنتز برای ماده دارویی فعال رمپیرید، دو مسیری هستند که توسط سازنده اصلی، Bristol-Myers Squibb، با استفاده از (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H- افشا شدهاند.سیکلوهپتاترین پیریدین-5-اون (ترکیب 1) به عنوان ماده اولیه.
مسیر ۱: رمگاپان از طریق یک واکنش شش مرحلهای تهیه میشود که شامل موارد زیر است: کاهش گروه کتون با سدیم بوروهیدرید، کلردار کردن گروه هیدروکسیل با تری فنیل فسفین و N-کلروسوکسینیمید، جایگزینی اتم کلر با سدیم آزید، دی سیلیکونیزاسیون با تترابوتیل آمونیوم فلوراید، کوپلینگ و کاهش گروه آزید با تری متیل فسفین. این مسیر در زیر نشان داده شده است (شکل ۳):
مسیر ۲: با استفاده از ترکیب ۱ به عنوان ماده اولیه، رمپام در سه مرحله سنتز میشود (واکنش یک مرحلهای تتراایزوپروپوکسی تیتانیوم، آلومینا و پالادیوم روی کربن برای تولید واسطه کلیدی ۲a، حذف محافظت برای تولید واسطه کلیدی ۲b و کوپلینگ). این مسیر در زیر نشان داده شده است (شکل ۴):
همانطور که از فرمول ساختاری مشخص است، مولکول ماده دارویی فعال Remegapan دارای سه مرکز کایرال است. ایجاد یک آمین کایرال در موقعیت 5 سیکلوهپتان، چالش قابل توجهی را برای افزایش تولید ماده دارویی فعال ایجاد میکند. تحقیقات بیشتر بر بهبود فرآیند سنتز واسطههای کلیدی 2a/2b متمرکز خواهد بود.
پتنت CN114957247A روشی را برای تهیه واسطههای کلیدی 2a/2b شرح میدهد: با استفاده از ترکیب 3a به عنوان ماده اولیه، یک واکنش باز شدن حلقه استریوگزین با یک معرف لوئیس رخ میدهد تا ترکیب 3b تشکیل شود، که سپس تحت واکنش سوزوکی، محافظت سیلانیزاسیون، جایگزینی و محافظتزدایی قرار میگیرد تا واسطه کلیدی 2b با بازده کلی تقریباً 54٪ تولید شود. این روش در زیر نشان داده شده است (شکل 5):
پتنت CN116768938A روشی را برای تهیه واسطه کلیدی 2a شرح میدهد: با استفاده از ترکیب کربونیل (4a) به عنوان ماده اولیه، واسطه 1 با کاهش، محافظت TIPS و واکنش با 2،3-دیفلوروبروموبنزن تهیه میشود. واسطه 1 تحت تأثیر کاتالیزور کمپلکسساز FeⅡ/EDTA، یک واکنش کاهش-آمیناسیون نامتقارن را طی میکند و سپس با 20٪ آمونیاک آبی، آمونولیز میشود تا واسطه کلیدی 2a تولید شود (شکل 6a).
در منبع دیگری (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.)، روشی برای تهیهی مادهی واسطهی کلیدی 2b شرح داده شده است: با استفاده از ترکیب 2 به عنوان مادهی خام، مادهی واسطهی کلیدی 2b از طریق کاتالیز AlⅢ/EDTA به دست میآید. این روش به شرح زیر است (شکل 6b):
پتنتهای CN116640811A/CN116083385A روشی را برای تهیه واسطههای کلیدی 2a/2b توصیف میکنند: با استفاده از ترکیب 1/2 به عنوان ماده اولیه، واسطههای کایرال کلیدی 2a/2b مستقیماً از طریق یک واکنش ترانسآمیناز یک مرحلهای تولید میشوند. این فرآیند نه تنها یک مرحله سنتز کوتاه دارد، بلکه گزینشپذیری کایرال و بازده واسطههای کلیدی 2a/2b را نیز به طور قابل توجهی بهبود میبخشد. علاوه بر این، روش تهیه با شرایط واکنش ملایم و عملیات پس از پردازش ایمن مشخص میشود که الزامات تولید صنعتی را برآورده میکند (شکل 7).
ترکیب الکلی کایرال 4b پیشساز واسطههای کلیدی آمین کایرال 2a/2b است. در حال حاضر، مسیرهای سنتزی موجود به دو دسته تقسیم میشوند: شیمیایی و شیمیآنزیمی.
در منابع (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941)، شرکتی که مطالعه اصلی را انجام داده بود، مسیری را برای سنتز 4b از طریق کاهش نامتقارن شرح داد: با استفاده از دی متیل 2،3-پیریدین دی کربوکسیلات (5a) به عنوان ماده اولیه، 4a واسطه از طریق واکنش حلقهزایی دیکمن و دکربوکسیلاسیون به دست آمد و سپس ترکیب الکل کایرال از طریق کاهش نامتقارن با استفاده از کاتالیزور فلزی Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ با تبدیل 100٪ و ee≥99.9٪ سنتز شد (شکل 8).
در ابتدا، شرکت تحقیقاتی در پتنت CN102066358B ذکر کرد که ترکیب دیکتون (4a) با روش آنزیمی به 4b کاهش یافته است، اما اطلاعات خاصی در مورد واکنش فاش نکرد؛ بعداً، در مقالات (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) گزارش شد که ترکیب دیکتون تحت کاتالیز کتون ردوکتاز ES-KRED-119 با بازده واکنش 81٪ و مقدار ee 99.2٪ به 4b کاهش یافته است (شکل 9).
کتون ردوکتاز ES-KRED-119 مورد استفاده در روش آنزیمی فوق از شرکت Shangke Biopharmaceutical (شانگهای) خریداری شد. Shangke Biopharmaceutical آنزیم را با شماره ثبت اختراع CN202410502187.9 اصلاح کرد و غلظت سوبسترا میتواند به 100 گرم در لیتر برسد.
کاهش نامتقارن آنزیمی، الزامات صنعتی برای سنتز ترکیبات الکلی کایرال را بهتر برآورده میکند (4b). مطالعات بعدی بر بهبود کاتالیزورها یا غربالگری و بهینهسازی کتون ردوکتازها متمرکز شدهاند که در اینجا به تفصیل مورد بحث قرار نمیگیرند.
[2] لیهی دیوید کی.، فنگ وای.، چان کالین و همکاران. روش تولید آنتاگونیست گیرنده CGRP سیکلوهپتاپیریدین: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] روان شیون، یانگ گونگچائو، ژانگ وی و همکاران. روشهای سنتزی برای rimegepant و واسطههای آن: چین، 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] هه لینگیون، چن بینهویی، یو یانگ. روش تهیه کاتالیزور آهن و محصول میانی ریمکسام: چین، 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] لین ویکانگ. مطالعه مقدماتی روی فناوری سنتز بخش کایرال فلوئوردار آنتاگونیست گیرنده CGRP، رمگاپان، از طریق روش آمیناسیون کاتالیزوری نامتقارن [J]. صنایع شیمیایی ژجیانگ، 2022، 53(8):13-18.
[6] هی لینگیون، چن بینهویی، یو یانگ. روش تهیه rimexam intermediate: چین، 116640811A[P]. 25/08/2023.
[8] ما یولی، جیائو شوچنگ، وانگ زوجیان و همکاران. سنتز بسیار کارآمد واسطههای پلیمری کلیدی با استفاده از یک ترانسآمیناز اصلاحشده [J]. تحقیقات و توسعه فرآیند ارگانیک، 2022، 26(7):1971–1977.
[9] دیوید کی. لیهی، یو فن، لوپا وی. دسای و همکاران. سنتز انانتیومری انتخابی کارآمد و مقیاسپذیر آنتاگونیستهای CGRP [J]. Organic Letters، 2012، 14(18): 4938–4941.
سلب مسئولیت: این مقاله از Yaozhi.com کپی شده است. تصاویر و متن دارای حق چاپ متعلق به نویسندگان اصلی آنها هستند. این کپی فقط برای اهداف اطلاعاتی است و منعکس کننده دیدگاه های این پلتفرم نیست. اگر در مورد محتوا، حق چاپ یا موارد دیگر سؤالی دارید، لطفاً در این پلتفرم پیام بگذارید و ما در اسرع وقت به آن رسیدگی خواهیم کرد.
کپیرایت © 2009-2026 YAOZH.COM. تمامی حقوق محفوظ است. شماره ثبت وزارت صنایع و فناوری اطلاعات: ICP10200070-3
شماره مجوز ارائه خدمات ارزش افزوده مخابراتی از طریق اینترنت: YuB2-20120028. گواهی صلاحیت ارائه اطلاعات در مورد محصولات دارویی از طریق اینترنت: (Yu)-Commercial-2021-0017
وب سایت Yaozhi: Yaozhi.com | یائوژی نیوز | سالن سخنرانی Yaozhi | رسانه یائوژی | Yaozhi Data | صلاحیت شرکت | تماس با ما
کپیرایت © 2009-2026 YAOZH.COM. تمامی حقوق محفوظ است. شماره ثبت وزارت صنایع و فناوری اطلاعات: ICP10200070-3
زمان ارسال: ۲۳ ژانویه ۲۰۲۶